ekspansja następowała bardzo szybko. W 1783 r. nowa republika obejmowała ok. 2072000 km2, ale zakup Luizjany od Francji (1803) zwiększył ten obszar ponad dwukrotnie. Zachodnia Floryda została zajęta siłą w 1812 r., a wschodnia (155400 km2) za prezydentury Jamesa Monroego. Następnie przyłączone zostały znaczne obszary na południu i zachodzie, głównie kosztem Meksyku , a w 1846 r. osiągnięto kompromis z Wielką Brytanią w sprawie Oregonu. W ten sposób liczba stanów wzrosła z 13 do 34. Populacja z kolei zwiększyła się z 3 min w 1783 do 31 min w 1860 r., do czego przyczynił się także napływ nowej fali imigrantów europejskich, głównie z Niemiec i Irlandii. Wydarzenia te miały ogromne konsekwencje polityczne. Elity władzy w stanach południowych, gdzie panowała gospodarka plantatorska i mieszkała ogromna rzesza czarnych niewolników, poczuły się zagrożone przez uprzemysławiającą się północ i rozwijający się środkowy zachód. To bardziej regionalne różnice interesów gospodarczych niż problem niewolnictwa stały się powodem wojny secesyjnej (1861-65). W rzeczywistości oba czynniki trudno rozdzielić, ponieważ 90% ludności zamieszkującej Południe stanowili Czarni, kwestia moralna była więc także kwestią regionalną. Abraham Lincoln, prezydent wybrany w 1860 r. głosami stanów północnych, twierdził, że naród nie może być w połowie wolny i w połowie zniewolony.

Wkrótce po wyborze Lincolna Karolina Południowa oderwała się od Unii, a za nią to samo zrobiło kolejnych 10 stanów. Wszystkie razem utworzyły Skonfederowane Stany Ameryki ze stolicą w Richmondzie w Wirginii . Dla Lincolna podstawowym problemem było to, jak zachować terytorialną integralność republiki. Nie uznał konstytucyjnego prawa secesji. W styczniu 1863 r. ogłosił zniesienie niewolnictwa na obszarach objętych secesją. Dzięki militarnym zdolnościom swych dowódców i lepszej komunikacji konfederacja walczyła przez cztery lata (1861-65). Strategia Północy polegała na pozbawieniu Południa środków do życia przez blokadę morską, objęciu kontroli nad najważniejszymi drogami morskimi i fortami na zachodzie, wreszcie zdobyciu Richmondu. Ostatecznie większe demograficzne i ekonomiczne możliwości Północy przeważyły - choć kosztem 635 000 ofiar po stronic Unii i 383000 po stronie Konfederacji. Była to „druga rewolucja amerykańska", która przez osłabienie klasy rządzącej na Południu i uwolnienie jej siły roboczej zdecydowała, że zurbanizowana i uprzemysłowiona Północ z jej kapitalizmem opartym na konkurencji narzuciła całym Stanom Zjednoczonym swoje dobre i złe wzory.